Dopamina y serotonina en la depresión resistente

📝 HISTORIA EN BREVE

Un ensayo clínico que se publicó en The Lancet Psychiatry descubrió que aumentar la dopamina con pramipexol mejoró los síntomas en la depresión resistente al tratamiento. Esto desafía la teoría de la deficiencia de serotonina, que ha predominado durante mucho tiempo
Otro estudio demostró que la agomelatina, que es un medicamento que bloquea la serotonina, redujo de manera consistente la ansiedad y la depresión en múltiples ensayos controlados con placebo
Las investigaciones demuestran que las grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas (PUF y MUF) provocan de forma directa la agregación plaquetaria y la liberación de serotonina, mientras que las grasas saturadas no lo hacen, lo que relaciona la alimentación moderna con el exceso de serotonina
Los estudios confirman que las combinaciones de grasas insaturadas aumentan la liberación de serotonina incluso a niveles inferiores al umbral, lo que hace que los alimentos que se consumen a diario sean relevantes para los riesgos para la salud y la inestabilidad del estado de ánimo que se relacionan con la serotonina
Aumentar el nivel de GABA ayuda al cuerpo a descomponer la serotonina, lo que restablece la calma, favorece un mejor sueño y ayuda a estabilizar el estado de ánimo sin los efectos secundarios de los ISRS, lo que lo convierte en una alternativa más segura para tratar la depresión y la ansiedad

🩺 Por el Dr. Mercola

La depresión es uno de los problemas de salud mental más comunes en la actualidad, y afecta a 332 millones de personas en todo el mundo.¹ En Estados Unidos, más de 21 millones de adultos experimentan al menos un episodio depresivo mayor cada año.² Durante décadas, la teoría predominante ha sido que la depresión proviene de una falta de serotonina, que se conoce como la "sustancia química de la felicidad" del cerebro, y los tratamientos se han centrado en su mayoría en elevar los niveles de serotonina con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).³

Sin embargo, muchas personas que recurren a los medicamentos aún sufren depresión, lo que ha llevado a que se reconozca lo que ahora se denomina depresión resistente al tratamiento.⁴ A medida que ha crecido el número de personas en este grupo, los científicos han comenzado a profundizar en la química del cerebro, y lo que han descubierto desafía suposiciones arraigadas desde hace mucho tiempo.

Las investigaciones nuevas apuntan a un exceso de serotonina, no a una escasez, como factor determinante en la depresión. Esta perspectiva está ganando fuerza, y la respalda un ensayo clínico reciente en The Lancet Psychiatry,⁵ en el cual los investigadores probaron un enfoque que no se centraba en aumentar la serotonina, sino en restaurar el equilibrio entre la serotonina y la dopamina, que son dos neurotransmisores opuestos que dan forma al estado de ánimo, la motivación y la estabilidad emocional.

¿Los agonistas de la dopamina pueden ayudar a tratar la depresión "intratable"?

El estudio mencionado, que realizó la Universidad de Oxford, se centró en el pramipexol, que es un medicamento que en un inicio se autorizó para la enfermedad de Parkinson, que potencia la dopamina, la cual es una sustancia química del cerebro. La baja función de la dopamina está muy asociada con la pérdida de motivación, la incapacidad para sentir placer y una resistencia escasa al estrés. Los investigadores se propusieron comprobar si el pramipexol podría ayudar a las personas que padecen depresión resistente al tratamiento.^6,7

• El diseño del ensayo evaluó el aumento de dopamina junto con la atención médica existente: el ensayo inscribió a 150 pacientes en todo el Reino Unido, a los que se asignó la misma cantidad para recibir pramipexol o un placebo durante 48 semanas. Todos los participantes continuaron con su medicación antidepresiva habitual durante el período del ensayo.

• El pramipexol produjo mejoras claras y sostenidas: para la semana 12, las personas que recibieron pramipexol experimentaron mejoras claras en los síntomas depresivos en comparación con el grupo placebo, y estos beneficios se mantuvieron a lo largo del ensayo de casi un año de duración. Los resultados fueron significativos, ya que rara vez se observan mejoras sostenidas de este tipo en pacientes ya clasificados como resistentes a las terapias convencionales.

• Los efectos secundarios limitaron la tolerabilidad para un subconjunto de pacientes: alrededor de una de cada cinco personas en el grupo de pramipexol interrumpió el tratamiento debido a efectos adversos. Entre los efectos secundarios que se notificaron se incluyen náuseas, mareos y trastornos del sueño. Aunque estos problemas limitaron la tolerabilidad del medicamento para algunos pacientes, la mayoría de los que continuaron con el tratamiento experimentaron mejoras significativas en su estado de ánimo y su funcionamiento.

• El ensayo se basó en señales exploratorias anteriores, pero proporcionó la primera evidencia a largo plazo: algunos estudios previos a escala pequeña insinuaron que el pramipexol tenía beneficios antidepresivos, pero faltaban datos sobre la durabilidad. Este ensayo aportó las pruebas más contundentes hasta la fecha. De acuerdo con el profesor Michael Browning, del Departamento de Psiquiatría de Oxford, quien dirigió el ensayo:

"Estos hallazgos sobre el pramipexol representan un avance significativo para los pacientes en los que los antidepresivos y otros tratamientos y terapias no han funcionado.

El pramipexol es un medicamento autorizado para la enfermedad de Parkinson y aumenta la dopamina, que es una sustancia química del cerebro. Esto difiere de la mayoría de los demás antidepresivos que actúan sobre la serotonina del cerebro y podría explicar por qué el pramipexol fue tan útil en este estudio".⁸

La conclusión principal de este ensayo es que potenciar la actividad de la dopamina (y reducir la serotonina en el proceso) fue efectivo en los casos en los que los tratamientos estándar habían fallado. Esto demuestra que lo que se conoce como depresión "incurable" podría, de hecho, tratarse cuando se aborda desde la perspectiva opuesta a la de la medicina convencional.

Otras investigaciones demuestran que bloquear la serotonina calma el estrés y mejora el estado de ánimo

Los ensayos clínicos con medicamentos que bloquean la actividad de la serotonina en lugar de aumentarla refuerzan la evidencia del exceso de serotonina. La agomelatina, que es un antagonista selectivo del receptor 5-HT2C (uno de los puntos de acoplamiento clave de la serotonina), ha demostrado efectos antidepresivos y ansiolíticos en numerosos estudios controlados con placebo. Esto demuestra que disminuir la señalización de la serotonina ayuda a aliviar los síntomas tanto de la depresión como de la ansiedad.^9,10

• El bloqueo de la actividad de la serotonina aborda de forma directa las vías del estrés: el receptor 5-HT2C regula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que a su vez promueve la producción de cortisol, que es la hormona principal del estrés del cuerpo. Cuando la serotonina sobreestimula este receptor, las vías del estrés se vuelven hiperactivas, lo que empeora tanto la ansiedad como la depresión.

La agomelatina bloquea la serotonina en este sitio, lo que reduce la señalización excesiva de cortisol y demuestra que un exceso de actividad serotoninérgica, y no una deficiencia, contribuye a estos trastornos del estado de ánimo.

• La agomelatina demuestra beneficios consistentes en numerosos ensayos: en cuatro estudios aleatorizados y controlados con placebo, el medicamento redujo de manera confiable los síntomas de la depresión y el trastorno de ansiedad generalizada. Esta consistencia es notable, ya que pocos medicamentos psiquiátricos logran un éxito repetido en tantos ensayos. Los pacientes tratados con agomelatina experimentaron un alivio significativo, mientras que los que recibieron placebo no.

• Ofrece ventajas de tolerabilidad sobre los tratamientos estándar: en comparación con los ISRS y las benzodiazepinas, la agomelatina se asoció con menos efectos secundarios, como disfunción sexual, aumento de peso o potencial de abuso. Estos beneficios la hacen atractivo para un uso a largo plazo.

Sin embargo, su uso generalizado se ha visto limitado por problemas farmacocinéticos. Más del 90 % del medicamento se pierde durante el metabolismo de primer paso en el hígado, lo que requiere dosis más elevadas y un control regular de las enzimas hepáticas debido a los riesgos de hepatotoxicidad.

La serotonina también activa la aromatasa, lo que aumenta la actividad de los estrógenos, lo que añade más estrés a su estado de ánimo y metabolismo. Obtenga más información sobre esta relación en el artículo: "Las dos hormonas que ponen en peligro su salud".

Cómo los PUFs y los MUFs promueven la liberación de serotonina

Georgi Dinkov, investigador de medicina bioenergética, exploró cómo las grasas que consumimos a diario influyen en la actividad de la serotonina en el cuerpo. En su blog, destacó evidencia que demuestra que ciertas grasas no solo proporcionan energía, sino que estimulan de forma directa la liberación de serotonina, lo que evita las vías metabólicas habituales.¹¹

• Las grasas insaturadas actúan de forma directa sobre las plaquetas sin conversión: Georgi Dinkov destacó un estudio¹² que demuestra que las grasas poliinsaturadas (PUFs, por sus siglas en inglés), como el ácido araquidónico, ácido linoleico y ácido linolénico, junto con grasas monoinsaturadas (MUFs, por sus siglas en inglés), como el ácido oleico, provocan de forma directa que las plaquetas se agrupen y liberen serotonina.

Por lo general, los ácidos grasos necesitan convertirse en metabolitos posteriores como prostaglandinas, leucotrienos o tromboxanos para provocar estos efectos. En este caso, no se requiere ninguna conversión, las propias grasas insaturadas estimulan de forma directa a las plaquetas para que liberen la serotonina almacenada en la circulación.

• El ácido araquidónico tiene una respuesta umbral definida: los experimentos con suspensiones de plaquetas lavadas confirmaron que las concentraciones de ácido araquidónico superiores a 30 micromolar provocaron que las plaquetas se agruparan y liberaran serotonina que no podía ser inhibida por la aspirina ni por el bloqueo de las vías enzimáticas comunes.

La aspirina fue efectiva para suprimir las respuestas plaquetarias a concentraciones más bajas (menores que 20 micromolar). Sin embargo, ni la aspirina ni otros inhibidores impidieron que se liberara serotonina una vez superado el umbral, lo que hizo que el efecto fuera directo e irreversible a niveles más elevados.

• Otras grasas insaturadas producen efectos similares dependientes de la dosis: los mismos estudios descubrieron que los ácidos oleico, linoleico y linolénico también liberaron serotonina y provocaron la agregación plaquetaria en función de la dosis, mientras que las grasas saturadas no indujeron estas respuestas, incluso a concentraciones tan elevadas como 100 micromolar. Esto destaca una propiedad única de las grasas insaturadas en la activación de la serotonina que las grasas saturadas no poseen.

• Las combinaciones de grasas insaturadas aumentan la liberación de serotonina: otra observación importante fue que las combinaciones de grasas insaturadas produjeron efectos aditivos. Cuando se administraron ácido araquidónico y ácido oleico juntos en niveles demasiado bajos para actuar por sí solos, aún así provocaron la agregación plaquetaria y la liberación de serotonina.

Esto demuestra que diferentes grasas insaturadas se refuerzan de forma mutua, lo que incrementa la probabilidad de que se libere serotonina cuando varios tipos están presentes al mismo tiempo.

• La alimentación moderna hace que el efecto aditivo sea muy relevante: dado que las alimentaciones modernas suelen contener mezclas de múltiples PUFs y MUFs, el efecto aditivo se aplica de manera directa a los patrones de alimentación del mundo real. Incluso cuando las grasas individuales están presentes en niveles inferiores al umbral de liberación de serotonina, la combinación de ambas podría causar la activación plaquetaria y la liberación de serotonina.

Reducir el consumo de estas grasas es esencial para controlar la serotonina, aliviar el estrés y favorecer un estado de ánimo estable.

La razón por la que el GABA es una mejor opción que los ISRS

Aunque el ensayo clínico mencionado exploró el uso de un medicamento, es importante saber que existen formas naturales de suprimir los niveles de serotonina. Una de las estrategias más efectivas es aumentar el ácido gamma-aminobutírico (GABA), el cual se obtiene a través de suplementos y nutrientes sinérgicos. El GABA favorece la descomposición de la serotonina, por lo que cuando los niveles de este son más elevados, los niveles de serotonina disminuyen de forma natural.

• Las deficiencias de GABA son comunes en los trastornos del estado de ánimo: los niveles bajos de GABA se observan con frecuencia en personas con depresión y ansiedad. Restaurar el nivel de GABA ayuda a aliviar los síntomas sin aumentar aún más el nivel de serotonina. El Dr. Scott Sherr, director de medicina hiperbárica integrativa y optimización de la salud en Hyperbaric Medical Solutions y experto en equilibradores de neurotransmisores como el GABA, explicó:

“La deficiencia de GABA podría relacionarse con problemas como la ansiedad, el miedo, la depresión y el mal humor, así como con fobias, impulsividad, desorganización y adicciones. Incluso se relaciona con la esquizofrenia y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC).

También podría experimentar síntomas como síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés) y diarrea, hipertensión, tinnitus, dolor crónico, migrañas, alergias, micción frecuente, enrojecimiento de la piel, sudoración, antojos de sal, tensión muscular. Todos estos podrían ser síntomas de deficiencia del GABA. A muchas personas se les ha recetado un ISRS para tratar algunos de estos síntomas, pero sabemos que la depresión no se relaciona con la deficiencia de serotonina".

• La suplementación tiene beneficios medibles: las dosis diarias de 500 a 2000 miligramos han reducido la ansiedad y favorecido el sueño, incluso en personas que ya toman ISRS. Las dosis más bajas, alrededor de 100 miligramos, también han mejorado los niveles de ansiedad y depresión en entornos clínicos. Combinar el GABA con L-teanina, que es un aminoácido que actúa como agonista natural del GABA, podría potenciar aún más estos efectos.

• Precaución con los productos combinados de GABA y magnesio: si bien el magnesio ofrece sus propios beneficios, combinarlo con dosis elevadas de GABA podría provocar efectos digestivos no deseados. Aun así, el perfil de seguridad del GABA es elevado. Cuando se toma en exceso, parte del GABA se convierte en ácido succínico, el cual es un intermediario del ciclo de Krebs que favorece la producción de energía mitocondrial, lo que hace que la suplementación sea segura y útil a nivel metabólico.

• Restaurar el nivel de GABA equilibra el estado de ánimo y el estrés sin aumentar la serotonina: corregir la deficiencia de GABA apoya las vías que se relacionan con la calma, la resiliencia y el sueño reparador. A diferencia de los medicamentos centrados en la serotonina, los suplementos de GABA evitan que los niveles de serotonina suban a niveles perjudiciales, lo que la convierte en una de las estrategias más prácticas y de menor riesgo para controlar la depresión, la ansiedad y el insomnio.

Si desea saber por qué el GABA ofrece una vía más segura y efectiva que los ISRS, consulte: "Esto es mejor que los antidepresivos: es un calmante efectivo y no causa fatiga." Para conocer más estrategias para inhibir la producción de serotonina, lea mi artículo llamado: "Esto mantiene a las personas cansadas, deprimidas y con sobrepeso."

Preguntas frecuentes sobre la serotonina y la depresión

P: ¿Por qué siempre se ha dicho que la depresión proviene de un bajo nivel de serotonina?

R: Durante décadas, la teoría de la deficiencia de serotonina moldeó la psiquiatría convencional y promovió el auge de los ISRS. Pero investigaciones más recientes demuestran que sus niveles de serotonina podrían ser demasiado elevados, y este exceso suprime la dopamina, que es el neurotransmisor que impulsa la motivación, el placer y la resiliencia.

P: ¿Qué efecto tiene la dopamina en el estado de ánimo?

R: La actividad de la dopamina disminuye cuando la serotonina aumenta demasiado, lo que lo deja sin motivación ni recompensa. Mantener un equilibrio adecuado de dopamina ayuda a recuperar la energía, el optimismo y la resiliencia en la vida cotidiana.

P: ¿Cómo favorece el estado de ánimo y reduce el estrés el bloqueo de la serotonina?

R: La hiperactividad de la serotonina en el receptor 5-HT2C promueve la liberación de ACTH y cortisol, que es la hormona del estrés principal del cuerpo. Bloquear ese receptor calma la vía del estrés y mejora tanto la depresión como la ansiedad. Esto indica que reducir la señalización de la serotonina alivia de forma directa la respuesta al estrés.

P: Si tengo depresión "resistente al tratamiento" ¿significa que no tengo cura?

R: El estudio de Oxford demostró que lo que se denomina depresión "resistente al tratamiento" podría no ser resistente en absoluto, sino que solo necesita un enfoque diferente. Cuando cambia su enfoque de aumentar la serotonina a equilibrarla con la dopamina y apoyar el GABA, promueve una recuperación que los tratamientos estándar pasan por alto.

P: ¿Existe alguna forma segura de reducir el nivel de serotonina de manera natural?

R: Aumentar el nivel de GABA ayuda a su cuerpo a descomponer la serotonina. Si tiene niveles bajos de GABA, podría sufrir ansiedad, problemas para dormir, tensión muscular o incluso problemas digestivos. Restaurar sus niveles de GABA favorece la calma, mejora el sueño y mejora el ánimo, todo ello mientras reduce el nivel de serotonina en lugar de aumentarlo.