Keto y el supuesto mecanismo “revolucionario” que impulsó su fama durante años, ahora puesto en duda

📝 HISTORIA EN BREVE

• Un artículo de 2013 en Science afirmó que el beta-hidroxibutirato (BHB), el principal cuerpo cetónico que se produce durante la cetosis, actúa como un potente inhibidor de las histona desacetilasas (HDAC) con grandes beneficios epigenéticos. Esta afirmación se convirtió en la base del relato sobre la salud dentro del movimiento cetogénico
• Una comparación directa de 2019, que se publicó en Scientific Reports, determinó que el BHB no muestra una inhibición detectable de las HDAC in vitro ni in vivo, mientras que el butirato, que es una molécula diferente que producen las bacterias intestinales, sí presenta una actividad inhibidora sólida
• La ironía es que las dietas cetogénicas en realidad reducen la producción de butirato en el colon porque eliminan el consumo de fibra y disminuyen las bacterias intestinales que lo generan. Así, la dieta que se diseñó para potenciar la "cetona inhibidora de las HDAC" podría estar agotando el verdadero inhibidor de las HDAC
• Si bien el BHB tiene beneficios legítimos como fuente alternativa de energía y activador del receptor GPR109A, la afirmación generalizada de que la cetosis ofrece una "terapia epigenética" al inhibir las HDAC carece de fundamento científico
• La mayoría de los suplementos orales de butirato no dan buenos resultados porque el butirato se absorbe en el intestino delgado antes de llegar al colon, que es donde se necesita y, hasta ahora, ningún producto comercial disponible logra que el butirato llegue al colon de forma eficaz

🩺 Por el Dr. Mercola

Durante la última década, la comunidad de la dieta cetogénica ha promovido una narrativa convincente: que entrar en cetosis produce beta-hidroxibutirato (BHB), el cual actúa como un potente inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC), lo que permite obtener poderosos beneficios epigenéticos que explican muchas de las supuestas ventajas de la dieta.

Esta historia la repitieron investigadores, influencers de la salud y defensores de la dieta cetogénica en todo el mundo, incluyendo figuras prominentes como el Dr. Dominic D'Agostino, de la Universidad del Sur de Florida, cuyo trabajo sobre dietas cetogénicas y cetonas exógenas apareció en innumerables podcasts y medios de comunicación. La narrativa epigenética se volvió central para explicar por qué la cetosis parecía ayudar con todo, desde la inflamación hasta la neurodegeneración y el cáncer. El único problema es que parece no ser verdad.

El artículo que lo inició todo

En diciembre de 2012, Shimazu y sus colegas publicaron un artículo fundamental en la prestigiosa revista Science. El estudio, titulado "Suppression of Oxidative Stress by β-Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor", afirmó de forma contundente que el cuerpo cetónico d-β-hidroxibutirato (BHB) es un inhibidor endógeno y específico de las histona desacetilasas de clase I.

El artículo informó que el BHB inhibía HDAC1, HDAC3 y HDAC4 en función de la dosis, con valores de IC50 en el rango milimolar bajo, concentraciones que se pueden alcanzar durante el ayuno o la cetosis. Los investigadores demostraron que administrar BHB, ayunar o restringir calorías aumenta la acetilación global de histonas en tejidos de ratón, y que este aumento se asocia con una mayor expresión de genes de resistencia al estrés oxidativo, como FOXO3A y MT2.

Esta fue justo la explicación del mecanismo que la comunidad cetogénica necesitaba. Los inhibidores de las HDAC constituyen una clase bien establecida de medicamentos con propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias y neuroprotectoras. Si el BHB fuera un inhibidor natural de las HDAC que se produce durante la cetosis, eso explicaría por qué la dieta cetogénica parecía tener beneficios tan amplios.

El artículo se citó más de 2 000 veces y se volvió fundamental para explicar los beneficios de la dieta. Varios investigadores destacados comenzaron a incorporar la narrativa de los inhibidores de las HDAC en sus conferencias, publicaciones y apariciones en los medios. La historia era simple y convincente: cetosis → producción de BHB → inhibición de HDAC → beneficios epigenéticos → mejor salud.

El ajuste de cuentas de 2019: cuando los científicos por fin compararon las dos moléculas

El problema es que el butirato, un ácido graso de cadena corta que producen las bacterias intestinales cuando fermentan la fibra alimentaria, también es un inhibidor de las HDAC. De hecho, el butirato es un inhibidor de HDAC bien establecido que se ha estudiado durante décadas. Y el butirato y el BHB tienen estructuras muy similares; solo se diferencian por un grupo hidroxilo.

Esta similitud llevó a los investigadores a preguntarse: cuando se comparan ambas moléculas de forma directa, con los mismos métodos de análisis, ¿tienen el mismo efecto?

En enero de 2019, un equipo de investigadores publicó un estudio en Scientific Reports titulado "Prominent action of butyrate over β-hydroxybutyrate as histone deacetylase inhibitor, transcriptional modulator and anti-inflammatory molecule". Sus hallazgos fueron devastadores para la narrativa del BHB como inhibidor de las HDAC.

Los investigadores realizaron una comparación sistemática: evaluaron los niveles de acetilación de histonas, la regulación transcripcional de genes metabólicos e inflamatorios y los perfiles de secreción de citoquinas en múltiples tipos de células. Su conclusión fue contundente:

"Confirmamos que el butirato es un potente inhibidor de las HDAC, una característica que no pudimos identificar en el R-β-hidroxibutirato in vivo ni in vitro".

Lo que es aún más preocupante: el estudio encontró que, mientras el butirato suprimió la expresión génica y la secreción inducida por LPS de varios genes proinflamatorios en células endoteliales, el BHB en realidad "actuó como una molécula poco proinflamatoria". Esto fue justo lo contrario de lo que la comunidad cetogénica había estado afirmando.

Lo que reveló la comparación directa

El estudio de 2019 probó el BHB en concentraciones mucho más altas que las de butirato, pero aún así el BHB no logró promover la acetilación de histonas. Los investigadores usaron múltiples formas de BHB (el enantiómero R, el enantiómero S y la mezcla racémica) para asegurarse de no pasar por alto ninguna actividad. Ninguna mostró inhibición de las HDAC.

Por el contrario, el butirato tuvo un gran impacto en la transcripción genética de los miotubos de rata, lo que regulo de forma positiva el PGC1α, CPT1b, las sirtuinas mitocondriales (SIRT3-5) y los genes antioxidantes mitocondriales SOD2 y catalasa. Estas son las mejoras metabólicas que las personas le atribuyen a la cetosis, pero es el butirato, no el BHB, el que las produce.

Los investigadores pidieron de forma explícita "reevaluar la función del R-β-hidroxibutirato como inhibidor de las HDAC y molécula antiinflamatoria". Esto no fue una objeción menor, sino un desafío directo a la afirmación fundamental sobre los beneficios epigenéticos de la dieta cetogénica.

Antes de examinar la comparación directa, es esencial comprender una de las diferencias más importantes entre estas dos moléculas: sus efectos sobre las células T reguladoras, o Tregs. Estas células especializadas son las que más contribuyen a mantener la paz del cuerpo, ya que suprimen de forma activa las respuestas inmunológicas excesivas y evitan que su sistema inmunológico ataque sus propios tejidos.

Si las células Treg no funcionan bien, la inflamación avanza sin control, se desarrollan enfermedades autoinmunes y el cuerpo entra en un estado de activación crónica del sistema inmunológico que acelera el envejecimiento y la destrucción de los tejidos.

Las células Treg ejercen su influencia calmante porque secretan citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 y el TGF-β, y porque suprimen de forma directa la actividad de las células proinflamatorias del sistema inmunológico. El factor de transcripción Foxp3 es el regulador principal que define la identidad de las células Treg: cuando la célula expresa este factor, se compromete con el linaje regulador y adquiere la capacidad de suprimir la inflamación.

Por eso la capacidad de inducir la expresión del Foxp3 y promover la diferenciación de las células Treg se considera uno de los mecanismos antiinflamatorios más poderosos que conoce la medicina. Las empresas farmacéuticas han gastado miles de millones en desarrollar medicamentos que mejoren la función de las células Treg. Como verá en la comparación a continuación, el butirato hace esto de forma natural a través de la modificación epigenética directa del gen Foxp3, mientras que el BHB no tiene tal capacidad.

La comparación honesta entre el BHB y el butirato

La cruel ironía: las dietas cetogénicas podrían reducir sus niveles de inhibidores de las HDAC

Como si la historia de los inhibidores de las HDAC no fuera ya bastante perjudicial, existe una ironía aún más inquietante: las dietas cetogénicas podrían reducir la producción de butirato, el verdadero inhibidor de las HDAC en su cuerpo.

El butirato se produce en el colon cuando las bacterias beneficiosas del intestino fermentan la fibra alimentaria. Para ello se necesitan dos cosas: un consumo adecuado de fibra y una población saludable de bacterias productoras de butirato, como Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia y Eubacterium rectale. Las dietas cetogénicas debilitan estos dos requisitos de forma directa.

Una revisión sistemática que se publicó en 2023 en la revista Advances in Nutrition reveló que las dietas cetogénicas reducen de forma constante la abundancia de Bifidobacterium y disminuyen los ácidos grasos de cadena corta en las heces, lo cual incluye al butirato. La revisión señaló que "la salud del colon era la principal preocupación que los estudios incluidos plantearon sobre los efectos microbianos de la dieta cetogénica, un problema que los autores atribuyeron sobre todo al impacto negativo en la producción de AGCC".

Otro estudio de 2024, en el que participaron mujeres con sobrepeso y obesidad, encontró que una dieta cetogénica de seis semanas redujo de forma significativa los niveles fecales de butirato, propionato, acetato y AGCC totales. Los investigadores también observaron una menor abundancia de bacterias productoras de butirato, entre las que se encuentran las especies de Roseburia y Bifidobacterium.

Quizás lo más revelador es que la investigación demostró que el BHB inhibe de forma directa el crecimiento de Bifidobacterium. Así que no solo la poca fibra de las dietas cetogénicas priva a las bacterias productoras de butirato, sino que los cuerpos cetónicos que la dieta podrían incluso suprimir las poblaciones de bacterias beneficiosas.

Esto crea una paradoja amarga: quienes siguen dietas cetogénicas estrictas para obtener los "beneficios de los inhibidores de las HDAC" del BHB podrían en realidad estar agotando sus niveles de butirato, la molécula que sí inhibe las HDAC.

Dónde el BHB aún tiene un valor legítimo

Esto no quiere decir que el BHB o las dietas cetogénicas no tengan valor. Hay beneficios legítimos y bien documentados que no requieren la inhibición de las HDAC:

1. Fuente de combustible alternativa: el BHB le brinda energía al cerebro, al corazón y a los músculos cuando la glucosa es escasa. Esto tiene un valor especial en la epilepsia, donde la dieta cetogénica cuenta con un siglo de evidencia clínica.

2. Activación del GPR109A: el BHB activa el receptor GPR109A (también conocido como HCA2), un receptor que comparte con el butirato y la niacina. Esto proporciona cierta señalización antiinflamatoria, aunque a través de un mecanismo diferente al de la inhibición de las HDAC.

3. Control de convulsiones: las dietas cetogénicas funcionan para la epilepsia refractaria, aunque el mecanismo talvez no tenga una relación con las HDAC.

4. Señalización metabólica: las cetonas indican el estado de ayuno y afectan a la AMPK y otras rutas metabólicas.

5. β-hidroxibutirilación de histonas: el BHB puede utilizarse para un tipo diferente de modificación de histonas (la β-hidroxibutirilación, en lugar de la acetilación). Este es un fenómeno real, aunque los científicos aún estudian su significado funcional, y no es lo mismo que la inhibición de las HDAC.

Sigue siendo válido el trabajo del Dr. D'Agostino sobre cetonas exógenas para prevenir la toxicidad por oxígeno en los Navy SEAL, tratar trastornos convulsivos y optimizar el rendimiento. Estas aplicaciones no necesitan inhibir las HDAC para funcionar. Pero la narrativa más amplia de que "el BHB es una molécula epigenética maravillosa" necesita una revisión seria.

El problema del butirato oral: por qué los suplementos no funcionan

Si el butirato es el verdadero inhibidor de las HDAC y las dietas cetogénicas reducen su producción, ¿basta con tomar suplementos de butirato?

Por desgracia, este enfoque enfrenta un problema farmacocinético importante: el butirato que se administra por vía oral se absorbe casi por completo en el intestino delgado, antes de llegar al colon, que es donde en verdad se necesita. La investigación indica que solo entre el 2 % y el 5 % del butirato que se administra por vía oral llega a la circulación sistémica, y casi nada alcanza el colon en concentraciones significativas.

Como indicó una revisión de investigaciones: "el butirato libre que se administra por vía oral lo absorben casi por completo los enterocitos del intestino proximal y es posible que no llegue al colon". Esto significa que los suplementos convencionales de butirato, pese a lo que afirma su publicidad, no logran llevar el butirato a los colonocitos que lo necesitan.

Se han intentado varias estrategias para resolver este problema, como los comprimidos con recubrimiento entérico, la tributirina (butirato esterificado con glicerol) y los almidones butirilados. Algunas de estas estrategias son un poco mejores para liberar el butirato en el colon, pero ningún producto comercial disponible ha demostrado llevar niveles terapéuticos de butirato al colon de forma fiable.

Esto representa una brecha importante en el mercado de suplementos. La molécula que en realidad ofrece los beneficios de inhibición de las HDAC que la gente busca en la cetosis no cuenta hoy con un mecanismo de administración oral eficaz para los consumidores.

Qué significa esto para la comunidad cetogénica

Para ser justos con el Dr. D'Agostino y otros investigadores de la dieta cetogénica, el artículo original de Shimazu de 2013 se publicó en Science, una de las revistas más prestigiosas del mundo. No es descabellado que investigadores y defensores se basen en sus afirmaciones. El artículo pareció proporcionar una explicación mecanicista convincente de los beneficios de la cetosis.

Pero se supone que la ciencia es autocorrectiva. El estudio de Chriett de 2019 que se publicó en Scientific Reports cuestionó de forma directa la afirmación fundamental con pruebas experimentales comparativas. Otros estudios, incluido un artículo de 2021 en Life Science Alliance, tampoco lograron confirmar la actividad inhibidora de las HDAC del BHB. Estos estudios señalan que "investigaciones recientes no han podido confirmar una actividad inhibidora de las HDAC para el βOHB en diversos tipos celulares".

Sin embargo, la narrativa de que "el BHB es un inhibidor de las HDAC" sigue promoviéndose en podcasts, artículos y presentaciones. Las búsquedas sobre los beneficios de la dieta cetogénica aún devuelven afirmaciones sobre la regulación epigenética mediante la inhibición de las HDAC. Esto representa un fracaso significativo de la comunicación científica.

La comunidad de la dieta cetogénica les debe a los millones de personas que siguen sus recomendaciones actualizar esta narrativa. Seguir promoviendo afirmaciones que los experimentos refutaron no beneficia la salud de nadie; solo socava la confianza en la orientación científica.

Conclusión

La teoría de que la cetosis proporciona beneficios epigenéticos a través de la inhibición de HDAC por parte del BHB parece basarse en fundamentos que se han desmoronado tras ser sometidos a un escrutinio experimental. El verdadero inhibidor de las HDAC que su cuerpo produce es el butirato, una molécula que las bacterias intestinales generan a partir de la fibra alimenticia, no del metabolismo de las grasas.

La ironía es que las dietas cetogénicas estrictas que eliminan la fibra podrían agotar la producción de butirato y causar así el daño que las personas creían prevenir al entrar en cetosis.

Esto no significa que las dietas cetogénicas no tengan mérito, pero la historia mecanicista necesita ser actualizada. Las afirmaciones sobre la salud deben basarse en la mejor evidencia disponible y, cuando esa evidencia cambia, las afirmaciones también deberían cambiar.

Para quienes buscan los verdaderos beneficios de inhibir las HDAC que se atribuyeron al BHB, la respuesta no está en reducir los carbohidratos, sino en optimizar los niveles de butirato en el colon. El problema es que los suplementos orales de butirato no llegan de forma eficaz al colon, lo cual es un desafío que representa una oportunidad importante para futuras investigaciones y desarrollo de productos. Un sistema de administración de butirato dirigido al colon, en particular cuando se combina con glicina para obtener efectos antiinflamatorios sinérgicos, abordaría algo que:

•Las dietas cetogénicas no pueden proporcionar (y de hecho pueden perjudicar)

•Los suplementos orales de butirato no alcanzan (se absorben en el intestino delgado)

•Los suplementos de fibra logran de manera deficiente (dependiendo de la composición del microbioma).

El registro científico ya es evidente. Ya es hora de que la comunidad cetogénica actualice su narrativa.

Preguntas frecuentes sobre el BHB, el butirato y la inhibición de las HDAC

P: ¿El beta-hidroxibutirato (BHB) es un inhibidor significativo de las HDAC?

R: Las primeras investigaciones sugirieron que el BHB actuaba como un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC), lo que alimentó las afirmaciones de que la cetosis aportaba beneficios epigenéticos. Los estudios comparativos posteriores no lograron confirmarlo. Las comparaciones directas demuestran que el BHB no inhibe las HDAC en células o sistemas vivos de manera significativa.

P: ¿Qué molécula inhibe de forma significativa las HDAC en el cuerpo?

R: El butirato, que es un ácido graso de cadena corta que producen las bacterias intestinales cuando fermentan la fibra alimentaria, es un inhibidor de HDAC potente y bien establecido. Aumenta la acetilación de histonas, regula la expresión genética y reduce la inflamación en múltiples tejidos.

P: ¿Cómo ganó terreno la teoría original del BHB como inhibidor de las HDAC?

R: Un artículo de 2012 muy citado en Science informó que el BHB inhibió las HDAC de clase I en concentraciones observadas durante el ayuno o la cetosis. El artículo marcó una década de mensajes relacionados con la dieta cetogénica. Estudios posteriores que utilizaron métodos mejorados no lograron reproducir esos hallazgos.

P: ¿Cómo afectan las dietas cetogénicas la producción de butirato?

R: Las dietas cetogénicas a menudo reducen el consumo de fibra y suprimen las bacterias intestinales beneficiosas que producen butirato. Las revisiones y los estudios clínicos demuestran que las dietas cetogénicas reducen el butirato fecal y otros ácidos grasos de cadena corta, lo que genera preocupación sobre la salud del colon y el sistema inmunológico.

P: ¿Cuáles son los verdaderos beneficios del BHB?

R: El BHB sirve como combustible alternativo para el cerebro, el corazón y los músculos, activa el receptor GPR109A y contribuye al control de las convulsiones en la epilepsia. También participa en la β-hidroxibutirilación de histonas, que es un proceso distinto de la inhibición de las HDAC. Estos beneficios no dependen de la supresión de HDAC.